Спустя два года после событий предыдущей игры Нейтан Дрейк и Виктор «Салли» Салливан посещают паб в Лондоне для встречи с человеком по имени Толбот, который заинтересован в приобретении кольца Нейта, принадлежавшего его предку Сэру Фрэнсису Дрейку. Нейт и Салли обвиняют Толбота в передаче им фальшивых банкнот, и завязывается драка. Снаружи паба Нейт и Салли оказываются обезврежены Чарли Каттером, сообщником Толбота. Появляется Кэтрин Марлоу, клиент Толбота, и крадет кольцо Дрейка. Далее Каттер стреляет в Салли и Нейта.
Флэшбек на 20 лет назад показывает 15-летнего Нейтана Дрейка, исследующего музей в Картахене в поисках кольца Сэра Фрэнсина Дрейка. Нейт замечает молодого Салли, на тот момент ему незнакомого, который работает на Марлоу и планирует кражу кольца. Нейтана ловят Марлоу и её приспешники.