En el siglo XVI dos grandes potencias se disputaban la hegemonía en el Mediterráneo, el Imperio Otomano del sultán Solimán el Magnífico y la Santa Liga (Venecia, Papado y el Imperio) con el emperador Carlos V al frente.
Con la pérdida del dominio del mar por parte de la Santa Liga, Castelnuovo quedó aislada presentándose ante ella, al mando del mismísimo Barbarroja un ejército de soldados, incluidos de los temibles Jenízaros, las tropas de élite del Sultán, así como 200 galeras y naves de todo tipo. La suerte estaba echada pero si los turcos querían recuperar la ciudad tendrían que pagar un precio muy alto.
Las primeras avanzadillas del poderoso ejército turco fueron rechazadas enérgicamente por las fuerzas españolas, pero ante la llegada del grueso de las tropas de Barbarroja, que desembarcó las tropas y artillería para comenzar el asedio de la ciudad el 18 de julio, los españoles se dedicaron a la fortificación y preparación.
Abandonados a su suerte, sin apenas provisiones, los hombres de Sarmiento lejos de quedarse refugiados dentro de las murallas realizaron varias salidas para dificultar las obras de los sitiadores, ocasionado hasta 1000 bajas a los turcos.
Barbarroja, viendo la sangría de hombres que le costaba el asedio, ofreció una rendición más que honrosa a los españoles. Podrían salir con sus banderas y armas, y recibiría cada español 20 ducados. Así se lo trasmitieron a don Francisco Sarmiento de Mendoza que consultó con todos sus Capitanes, y los Capitanes con sus Oficiales, respondiendo estos... “Queremos morir en servicio de Dios y de Su Majestad el turco que viniesen cuando quisiesen...
Las condiciones eran más que generosas, no obstante, entre las compañías del tercio de Castelnuovo se encontraban seis compañías del antiguo tercio de Lombardía, había sido este disuelto poco antes por amotinarse al no llegar las pagas, algo muy común en la época. Es muy probable que estos mismos hombres quisiesen recuperar su honor luchando contra un enemigo que les superaba en más de 10 a uno, a pesar de que estaban completamente aislados y sin ninguna posibilidad de recibir ayuda.
Tras el rechazo de la rendición, los turcos lanzaron potentes ataques tras intensos bombardeos, siendo siempre rechazados con miles de bajas. Los españoles les hacían frente con el mortífero fuego de sus arcabuceros y los cortes y estocadas de sus espadas.
Lejos de conformarse con mantener sus posiciones los españoles realizaron una encamisada contra el campamento enemigo. Armados únicamente con daga y espada y vistiendo camisa blanca para identificarse, los atacantes causaron el pánico entre los otomanos y provocaron hasta la retirada momentánea de Barbarroja a su nave.
Recuperados de tan humillante derrota los otomanos concentraron el fuego de la artillería de asedio contra una de las fortalezas de la ciudad alta y sobre la débil muralla medieval que protegía la ciudad. Reducida la fortaleza a un puñado de escombros el 4 de agosto los turcos realizaron un asalto general con tal superioridad de medios que los españoles tuvieron que replegarse batiéndose.
Los españoles se encontraban exhaustos, luchando por el día y reparando las defensas por la noche, con pocos hombres ilesos y poca pólvora, pero aun así rechazaron nuevos asaltos los días 5 y 6 de agosto.
Al amanecer del 7 de agosto aún resistían 600 supervivientes y al frente su maestre de campo don Francisco Sarmiento, herido de gravedad. Ya nada se pudo hacer en una ciudad sin murallas salvo morir combatiendo. Sarmiento picó espuelas y se lanzó contra los turcos.
Al finalizar la jornada la ciudad estaba en manos de Barbarroja y los supervivientes apenas superaban los 200, casi todos ellos heridos. Habían causado casi muertos a las tropas del Sultán. Entre los prisioneros se encontraba Machín de Munguía. Barbarroja le ofreció perdonarle la vida e incluso ser uno de sus capitanes si abrazaba la fe musulmana. La negativa del capitán vizcaíno hizo que el corsario le degollase, junto a varios de sus compañeros, sobre el espolón de su nave capitana.