Действие игры происходит в Америке в 1911 году. Протагонист, Джон Марстон, в прошлом бандит и грабитель, оставивший кровавый промысел, вынужден работать на государственных агентов, планирующих выследить и взять живыми или мёртвыми его бывших сообщников, включая Билла Уильямсона. Если Марстон этого не сделает, пострадает его семья. Герою суждено преодолеть огромное расстояние от западных границ США, где царит хаос и властвуют беспринципные коррумпированные чиновники, а простые поселенцы ведут бесконечную борьбу за выживание до цивилизованных городов американского севера, и попутно посетить Мексику, пребывающую на грани гражданской войны. В Мексике Марстон первоначально вступает в регулярную армию, которой командуют полковник Агустин Альенде и его помощник Висенте де Санта, и участвует в попытке подавления восстания в обмен на помощь в нахождении своего старого сообщника Хавьера Эскуэлы. Затем армия предаёт Марстона, и он переходит на сторону повстанцев под командованием Абрахама Рейеса. В конечном итоге Марстону удаётся поймать Эскуэлу и выдать его агентам бюро Эдгару Россу и Арчеру Фордему. Альенде и Уильямсон пытаются бежать, но их также настигает возмездие. Рейес остаётся править Нуэво-Параисо и возглавляет революцию, а Джон возвращается в США. После этого Марстон намеревается вернуться к семье, но агенты бюро дают новую задачу — теперь ему предстоит разобраться с другим своим старым приятелем — Датчем ван дер Линде. Джону удаётся разузнать, что Датч создаёт новую банду из молодых и жаждущих крови «белых людей» индейцев. Марстону с помощью агентов удаётся прорваться и захватить форт в горах Кочинай. Датч, поняв, что у него нет выбора, совершает суицид, спрыгнув с горы. Перед смертью он предупреждает Джона, что власти не оставят его в покое. Наконец, Марстон освобождён от сделки с правительством и возвращается к своей семье на его ферме. Спустя некоторое время правительственные агенты бюро по непонятным причинам внезапно нападают на ферму. Марстон помогает убежать жене и сыну, а сам героически пытается противостоять агентам, но они берут численностью, и он погибает. В финале действие перемещается на три года вперёд, в 1914, где сын Марстона, Джек, стоит над могилами своих родителей, Джона и Эбигейл. Джек выслеживает Эдгара Росса в Нью-Остине и убивает его в поединке, мстя за своего отца, после чего оказывается вне закона, так же, как когда-то и Джон.